[국전약품] 투자판단관련주요경영사항(임상시험결과) (HY209 경구 알츠하이머 치매 치료제 제1상 임상시험의 결과보고서(CSR) 수령)

공시 내용

* 임상명칭 : HY209-Tab01
* 대상질환 : 치매
* 임상단계 : 국내 임상시험 제1상

* 승인기관 : 국내 식품의약품안전처(MFDS)
* 임상국가 : 대한민국

* 시험목적 : -Part A(Single-Ascending Dose(SAD)Phase)
건강한 자원자를 대상으로 HY209 단회투여의 내약성과 안전성을 평가하여 최대내약용량 (MTD)을 결정한다. 건강한 자원자를 대상으로 단회 경구 투여 후 음식물 섭취가 HY209 의 생체이용률 (흡수속도 및 흡수량)에미치는 영향을 평가한다.

-Part B(Multiple-Ascending Dose(MAD)Phase)
건강한 자원자를 대상으로 HY209 의 다회투여의 내약성과 안전성을 평가하여 최대내약용량 (MTD)을 결정한다. 건강한 자원자를 대상으로 HY209 다회투여의 2 상 적용용량 (RP2D)을 탐색한다.
* 임상방법 : -Part A (Phase 1a 또는 단회 투여 용량증량 단계):
전향적 (prospective), 순차적 배정, 공개 (open), 순차적 용량증량 (sequential dose escalation), 3+3 설계 (3+3 design), (A-1) 단회 비분할 투여 (single non-split dosing) (A-2) 분할투여 (split-dosing), 단일기관 (single-center)

-Part B (Phase 1b 또는 다회 투여 용량증량 단계):
전향적 (prospective), 블록무작위 배정(block randomization), 이중눈가림 (double-blind), 용량군 내 위약 대조 (placebo-controlled), 순차적 용량증량 (sequential dose escalation), 다회투여 (multiple-dose), 단일기관 (single-center)

* 임상결과
Part A

본 임상시험은 건강한 성인 남성 자원자를 대상으로 HY209 투여 시 내약성, 안전성, 약동학적 특성 및 음식물이 미치는 영향을 평가하기 위한 1상 임상시험으로 전향적(prospective), 순차적 배정, 공개(open), 순차적 용량증량(sequential dose escalation), 3+3 설계(3+3 design), (A-1) 단회 비분할 투여(single non-split dosing) (A-2) 분할투여(split-dosing), 단일기관(single-center) 시험의 형태로 진행되었다.

Part A, Dose level 1~3
Day -2 입소검사 완료 후 9명의 대상자가 무작위 배정 방법에 따라 대상자 식별코드를 부여받고 순서군에 배정되었다. 대상자 번호를 부여받은 총 9명의 대상자가 임상시험용 의약품을 1회 이상 투여받았으며, 이 중 9명의 대상자가 임상시험을 완료하였다.
임상시험에 배정된 후 임상시험용 의약품을 적어도 1 회 이상 투여받고 안전성 관련 추적 관찰이 이루어진 전체 대상자 9명 중 보고된 이상사례 및 병용약물은 없었다.
임상시험용 의약품을 적어도 1회 이상 투여한 대상자 중에서 임상실험실검사, 이학적 검진, 활력징후 및 12-lead 심전도 등에서 임상적으로 유의한 소견은 관찰되지 않았다. 이와 같은 결과를 토대로 본 임상시험용 의약품은 내약성과 안전성이 우수한 것으로 판단되며, 투여했을 때의 안전성 관련 유의한 차이는 없는 것으로 판단된다.

Part A, Dose level 4-6
Day -2 입소검사 완료 후 18명의 대상자가 무작위 배정 방법에 따라 대상자 식별코드를 부여받고 순서군에 배정되었다. 첫 투여 전 이상사례(Sinus tachycardia) 로 1명(RA5001)이 탈락하여 대체(RA5101)되었고, 대상자 번호를 부여받은 총 19명의 대상자중 18명이 임상시험용 의약품을 1회 이상 투여받았으며, 이 중 18명의 대상자가 임상시험을 완료하였다.
임상시험에 배정된 후 임상시험용 의약품을 적어도 1 회 이상 투여받고 안전성 관련 추적 관찰이 이루어진 전체 대상자 18명 중 Dose level 6 (400mg, 공복)에 해당하는 1명의 대상자에서 1건의 이상사례가 발생하였다. 발생한 이상사례는 Abdominal distension'이며, 임상시험용 의약품과의 인과관계는 'Unlikely related (관련성 적음)', 중증도는 '중등증(Moderate)'으로 평가되었다. 해당 이상사례의 결과는 '회복됨/해결됨(Recovered/Resolved)'으로 별도의 취해진 조치 없이 증상이 회복됨을 확인하였으며, 본 임상시험 진행 중에 중대한 이상사례는 발생하지 않았다. 전체 이상사례 발생 건 수에 대하여 각 투여군 별로 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 확인되었다.
임상시험에 배정된 후 임상시험용 의약품을 적어도 1 회 이상 투여받고 안전성 관련 추적 관찰이 이루어진 전체 대상자 18명 중 보고된 병용약물은 없었다.
임상시험용 의약품을 적어도 1회 이상 투여한 대상자 중에서 이학적 검진 상 확인된 임상적으로 유의한 이상 소견에 대하여 모두 이상사례로 수집하였다. 이외에, 임상실험실검사, 활력징후 및 12-lead 심전도 등에서는 임상적으로 유의한 소견은 관찰되지 않았다. 이와 같은 결과를 토대로 본 임상시험용 의약품은 내약성과 안전성이 우수한 것으로 판단되며, 투여했을 때의 안전성 관련 유의한 차이는 없는 것으로 판단된다.

본 임상시험에서 임상시험용 의약품 투여 시, Part A Dose level 1~3에서 baseline-adjusted TDCA의 Tmax는 10 mg 단회 투여 후 30.00 h, 50 mg 단회 투여 후 12.02 h, 100 mg 단회 투여 후 36.00 h, 50 mg 1일 2회 투여 후 30.00 h에 혈중최고농도(중앙값 기준)에 도달하였다.
Baseline-adjusted TDCA 10 mg 단회 투여, 50 mg 단회 투여와 100 mg 단회 투여 간의 Dose-linearity 여부를 확인하기 위해 Power model을 이용해 분석했을 때, 95% 신뢰구간은 Cmax에서 (-0.6799, 0.2799), AUClast에서 (-1.0584, -0.0186), AUC0-∞에서 (-2.3779, 0.4356), AUC0-24에서 (-0.9650, 0.2472)로 확인되었다.
주요 파라미터를 용량 보정을 통하여 비교하였을 때, Cmax/Dose, AUClast/Dose, AUC0-∞/Dose 및 AUC0-24/Dose의 p-value값은 각각 0.0273, 0.0273, 0.2592, 0.0390으로 AUC0-∞/Dose를 제외하고 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다.
Power model 분석 결과, 모든 파라미터에서 95% 신뢰구간이 용량 선형성 기준값인 1을 포함하지 않았으며, 음수 범위까지 포함하는 것으로 확인되었다. AUC0-∞/Dose를 제외한 용량 보정 파라미터에서도 통계적으로 유의한 차이를 보이므로 약동학적 선형성은 확인되지 않았다.
또한, baseline-adjusted TDCA 100 mg 단회, 50 mg 1일 2회 투여 간의 Dosing-frequency effect 여부를 확인하기 위해 Cmax, AUClast 및 AUC0-24 간의 p-value를 산출했을 때 각각 0.2500, 0.7500, 0.2500으로 모든 파라미터에서 Dosing-frequency effect에 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

Part A Dose level 4~6에서 baseline-adjusted TDCA의 Tmax는 200 mg 공복 단회 투여 후24.00 h, 300 mg 공복 단회 투여 후 30.00 h, 400 mg 공복 투여 후 27.00 h에 혈중최고농도(중앙값 기준)에 도달하였다.
Baseline-adjusted TDCA 200 mg 공복 단회 투여, 300 mg 공복 단회 투여와 400 mg 공복 단회 투여 간의 Dose-linearity 여부를 확인하기 위해 Power model을 이용해 분석했을 때, 95% 신뢰구간은 Cmax에서 (0.1502, 1.4895), AUClast에서 (-0.1723, 1.4687), AUC0-∞에서 (-0.2553, 2.3790), AUC0-24에서 (0.5414, 1.9450)로 확인되었다.
주요 파라미터를 용량 보정을 통하여 비교하였을 때, Cmax/Dose, AUClast/Dose, AUC0-∞/Dose 및 AUC0-24/Dose의 p-value값은 각각 0.0380, 0.2291, 0.9882, 0.2811로 Cmax/Dose를 제외하고 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
Power model 분석 결과, Cmax 및 AUC0-24 에서 95% 신뢰구간이 1을 포함하고 있어 약동학적 선형성이 있음을 확인할 수 있었다. AUClast 및 AUC0-∞ 의 경우 95% 신뢰구간이 음수 범위를 포함하고 있으나, 용량 보정 파라미터에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않으므로 부분적으로 약동학 선형성을 보였다.
Part A Dose level 4~6, 200 mg~400 mg 용량군은 식이 영향 평가가 함께 이루어졌으며, baseline-adjusted TDCA의 Tmax는 200 mg 식후 단회 투여 후10.00 h, 300 mg 식후 단회 투여 후 24.00 h, 400 mg 식후 투여 후 8.50 h에 혈중최고농도(중앙값 기준)에 도달하였다.
Baseline-adjusted TDCA 200 mg 식후 단회 투여, 300 mg 식후 단회 투여와 400 mg 식후 단회 투여 간의 Dose-linearity 여부를 확인하기 위해 Power model을 이용해 분석했을 때, 95% 신뢰구간은 Cmax에서 (-0.3568, 1.8401), AUClast에서 (-0.7229, 2.5136), AUC0-∞에서 (-4.3220, 4.0145), AUC0-24에서 (-0.4384, 1.9426)로 확인되었다.
주요 파라미터를 용량 보정을 통하여 비교하였을 때, Cmax/Dose, AUClast/Dose, AUC0-∞/Dose 및 AUC0-24/Dose의 p-value 값은 각각 0.2359, 0.2811, 0.2925, 0.4233으로 모든 파라미터에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
Power model 분석 결과, 모든 파라미터에서 95% 신뢰구간이 음수 범위를 포함하고 있으나, 용량 보정 파라미터에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않으므로 부분적으로 약동학 선형성을 보였다. 다만, Dose-linearity와 같은 통계학적 산출 값은 대상자 수가 적고 약동학적 파라미터의 CV가 큰 것에 기인한 것으로 판단된다.
공복과 식후 투여 간의 baseline-adjusted TDCA의 노출에 차이가 있는지의 여부를 확인하기 위해 Cmax, AUClast, AUC0-∞, AUC0-6 및 AUC0-24의 기하평균비의 90% 신뢰구간을 산출했을 때 공복과 식후 투여 간의 Cmax는 200 mg, 300 mg, 400 mg 용량에서 각각 90.32% (61.34 - 132.98%), 89.61% (50.78 - 158.15%), 85.31% (60.22 - 120.84%), AUClast는 200 mg, 300 mg, 400 mg 용량에서 각각 28.13% (17.98 - 44.01%), 49.89% (23.98 - 103.79%), 31.55% (18.98 - 52.44%), AUC0-∞는 200 mg, 300 mg 용량에서 각각 48.90% (19.29 - 123.93%), 83.43% (40.05 - 173.81%), AUC0-6는 200 mg, 300 mg, 400 mg 용량에서 각각 158.30% (95.49 - 262.43%), 49.24% (15.59 - 155.54%), 40.42% (8.91 - 183.46%), AUC0-24는 200 mg, 300 mg, 400 mg 용량에서 각각 76.37% (52.09 - 111.97%), 71.50% (45.56 - 112.22%), 53.48% (31.25 - 91.53%)으로 산출되었다.
따라서 baseline-adjusted TDCA의 200 mg, 300 mg, 400 mg 용량에서 약동학 평가변수 Cmax, AUClast, AUC0-∞, AUC0-6 및 AUC0-24는 로그변환한 값의 공복 투여에 대한 식후 투여의 기하평균비율의 90% 신뢰구간이 80.00 ~ 125.00% 범위 이내를 모두 충족시키지 못하였다. 이러한 결과를 통해 TDCA가 식이 섭취에 의한 영향이 있음을 확인할 수 있었다.

건강한 대상자에서 HY209의 10 mg~100 mg를 식후 단회 투여하였을 때, baseline과 비교하여 유의한 약물 흡수 양상은 확인하기 어려웠으며 이에 따라 약동학적 선형성 역시 확인되지 않았다. 해당 결과를 바탕으로 채혈 포인트 및 baseline 보정을 time point matched로 변경하여 HY209 200 mg~400 mg를 공복과 식후상태에서 단회 투여하였다. 200 mg~400 mg의 공복군에서 세 용량군 모두 투여 시작 시점 기준 점심식사 직후인 6시간 시점부터 약동학적 흡수 양상을 확인할 수 있었으며, 200 mg 군과 비교하여 300, 400 mg 군에서 흡수 양상이 명확하게 관찰되었다. Tmax는 24-30시간으로 산출되었으며, 투여 후 72시간 이후에서는 baseline과 거의 유사한 값을 보였다. 200 mg~400 mg의 식후군에서도 공복군과 유사하게 세 군 모두 투여 시작 시점 기준 점심식사 직후인 6시간 시점부터 약동학적 흡수를 확인할 수 있었으며, 공복 군과 달리 200 mg군에서도 확연한 흡수 양상이 관측되었다. Tmax는 8.5-24시간으로 산출되었으며, 투여 후 72시간 이후에서는 baseline과 거의 유사한 값을 보였다. 100 mg까지의 용량군과 다르게 200 mg~400 mg의 공복군과 식후군 모두에서 투약 후 명확한 약물 흡수 양상을 확인할 수 있었다.
Baseline 보정을 통하여 산출된 200 mg~400 mg의 elimination half-life는 공복군에서 50.60-235.42 시간, 식후군에서 19.44-33.77 시간이었다. 다만, TDCA는 내인성 물질로 장간순환(enterohepatic circulation)에 의해 장과 간 사이를 반복적으로 순환하는 특성을 가지므로, 일반적인 합성 의약품과 달리 체내 순환에 따른 재흡수의 영향을 많이 받아 제거반감기가 실제 약물의 제거 양상을 반영하기에 한계가 있다. 이에 따라 Mean residence time을 이용하여 약물의 유효반감기(effective half-life)를 산출하였다. 약물의 유효반감기(effective half-life)는 공복군에서 28.57-40.93 시간, 식후군에서 16.39-21.42 시간이다. 의미있는 약물 농도가 확인된 식후군에서 일반적으로 약동학상 항정상태에 도달하는 시간을 약 5 반감기 이후로 고려하였을 때, 약 81.95 - 107.10 시간 뒤 항정상태에 도달할 것으로 예측하였다. 개인 간 약동학적 파라미터 차이를 감안하여 모든 대상자가 항정상태에 도달할 수 있는 1일 1회 식후 7일 반복투여가 적절할 것으로 예상하여 Part B 반복 투여 디자인을 설정하였다.


Part B
본 임상시험은 건강한 성인 남성 자원자를 대상으로 HY209 투여 시 내약성, 안전성, 약동학적 특성 및 음식물이 미치는 영향을 평가하기 위한 1상 임상시험으로 전향적(prospective), 블록무작위 배정(block randomization), 이중눈가림(double-blind), 용량군내 위약 대조(Placebo-controlled), 순차적 용량증량(sequential dose escalation), 다회투여(multiple-dose), 단일기관(single-center) 시험의 형태로 진행되었다.
Day -2 입소검사 완료 후 24명의 대상자가 무작위 배정 방법에 따라 대상자 식별코드를 부여받고 순서군에 배정되었다. 대상자 번호를 부여받은 총 24명의 대상자가 임상시험용 의약품을 1회 이상 투여받았으며, 이후 동의철회로 1명(RB1003)이 중도 탈락하여 23명의 대상자가 임상시험을 완료하였다. 마지막 투여일에 예정된 일정을 완료하기 전 탈락한 대상자(RB1003)는 새로운 대상자로 대체(RB1103)되었으며, 임상시험용 의약품을 최소 1회 이상 투여받고 중도 탈락 없이 임상시험을 완료하였다. 따라서 최종적으로 총 24명의 대상자가 임상시험을 완료하였다.
임상시험에 배정된 후 임상시험용 의약품을 적어도 1 회 이상 투여받고 안전성 관련 추적 관찰이 이루어진 전체 대상자 25명 중 보고된 이상사례 및 병용약물은 없었다.
임상시험용 의약품을 적어도 1회 이상 투여한 대상자 중에서 임상실험실검사, 이학적 검진, 활력징후 및 12-lead 심전도 등에서 임상적으로 유의한 소견은 관찰되지 않았다. 이와 같은 결과를 토대로 본 임상시험용 의약품은 내약성과 안전성이 우수한 것으로 판단되며, 투여했을 때의 안전성 관련 유의한 차이는 없는 것으로 판단된다.

본 임상시험에서 임상시험용 의약품 투여 시, Part B Dose level 1~3에서 baseline-adjusted TDCA의 Tmax는 100 mg Day 1, Day 7 투여 후 각각 8.00 h, 6.00 h, 200 mg Day 1, Day 7 투여 후 각각 6.50 h, 6.00 h, 300 mg Day 1, Day 7 투여 후 각각 6.50 h, 9.00 h에 혈중최고농도(중앙값 기준)에 도달하였다.
Baseline-adjusted TDCA 100 mg 단회 투여, 200 mg 단회 투여와 300 mg 단회 투여 간의 Dose-linearity 여부를 확인하기 위해 Power model을 이용해 분석했을 때, 95% 신뢰구간은 Cmax에서 (-1.0143, 0.8148), AUC0-24에서 (-0.2916, 1.2998)로 확인되었다.
단회투여의 주요 파라미터를 용량 보정을 통하여 비교하였을 때, Cmax/Dose 및 AUC0-24/Dose 간의 p-value를 산출했을 때 각각 0.0504, 0.4317로 모든 파라미터에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
또한, baseline-adjusted TDCA 100 mg 반복 투여, 200 mg 반복 투여와 300 mg 반복 투여 간의 Dose-linearity 여부를 확인하기 위해 Power model을 이용해 분석했을 때, 95% 신뢰구간은 Cmax,ss에서 (-0.2615, 0.8924), AUClast에서 (-0.1433, 1.6922), AUC0-∞에서 (-1.4806, 1.5304), AUCτ에서 (0.2100, 1.4200)로 확인되었다.
반복투여의 주요 파라미터를 용량 보정을 통하여 비교하였을 때, Cmax,ss/Dose, AUClast/Dose, AUC0-∞/Dose 및 AUCτ/Dose 간의 p-value를 산출했을 때 각각 0.0806, 0.8054, 0.2099, 0.2714로 모든 파라미터에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
Power model 분석 결과, 반복투여 시 AUCτ에서 95% 신뢰구간이 1을 포함하고 있어 약동학적 선형성이 있음을 확인할 수 있었다. 반복투여 시 AUCτ를 제외한 모든 파라미터에서는 95% 신뢰구간이 음수 범위를 포함하고 있으나, 용량 보정 파라미터에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않으므로 부분적으로 약동학 선형성을 보였다. 실제 담즙순환물질의 체내 효과가 반복적인 장관순환을 통한 지속적 노출을 통해 이루어짐을 고려하였을 때, 반복투여에서 AUC파라미터들의 약동학적 선형성 입증은 실제 임상적 사용시의 용량 조절 및 효과 예측에도 큰 유용성이 있을 것으로 판단된다.
Part B에서 7일간 반복투여 후 항정상태 도달 여부를 평가하기 위해, Baseline-adjusted TDCA 100 mg~300 mg 투여 시 Day 5부터 Day 7까지의 -1h(공복) 및 0h(식후) 농도에 대한 통계분석을 실시하였다. 7일간 반복투여가 진행됨에 따라 농도가 증가하는 양상이 확인되었으나, 모든 용량군에서 통계적으로 유의한 차이는 확인되지 않아 항정상태에 도달한 것으로 평가되었다.
반복투여 임상시험 결과의 Mean residence time을 이용하여 산출된 effective half-life를 기반으로 baseline 보정을 통하여 산출된 100 mg~300 mg의 약물의 유효반감기(effective half-life)는 반복투여에서 24.91-35.04 시간이었다. Part A 의 200-400 mg 단회투여를 통해 예측된 유효반감기와 큰 차이가 없으며, 이를 통해 본 약물은 1일 1회(QD) 투여 용법이 약물의 체내 노출을 유지하는 데 적절할 것으로 판단된다. 또한 산출된 유효반감기를 통해 항정상태 도달 시간을 약 7~10일 정도로 예측할 수 있다.
다만, 반복투여에서 항정상태 도달 여부를 평가하기 위해, Baseline-adjusted TDCA 100 mg~300 mg 투여 시 Day 5부터 Day 7까지의 -1h(공복) 및 0h(식후) 농도에 대한 통계분석을 실시하였다. 실제 약동학적 모든 용량군에서 통계적으로 유의한 차이는 확인되지 않아 항정상태에 도달한 것으로 평가되었다. 일부 용량군의 특정 시간대에서 날짜에 따라 농도가 증가하는 것처럼 확인되었으나, Ｄay 8 시점에서까지의 농도를 종합적으로 판단하였을 때 모든 용량군에서 항정상태에 도달하였다고 평가할 수 있다.
또한, 약물 농도의 증가 양상 및 accumulation ratio(Rac)를 고려할 때 약물의 유의한 축적이 확인되었다. 항정상태에서의 accumulation ratio(Rac)는 약 2~3 정도로 계산되었으며, 이러한 축적은 현재 시판중인 일부 약물에서도 관찰되는 범위와 유사한 수준으로 평가된다.또한, 모든 대상자에서 우수한 안전성과 내약성을 보였으므로, 이러한 축적이 임상적으로 미치는 영향은 미미할 것으로 판단된다.
결론적으로 100~300mg 용량의 HY209를 하루에 한 번 7일간 식후 투약하였을 때, 임상시험용의약품을 1회 이상 투여받은 모든 대상자 25명 중 이상사례가 보고된 대상자는 없어 전반적으로 우수한 안전성 및 내약성이 관찰되었다. 또한, 7일 반복투여 시 유의한 체내 흡수와 용량 증가에 따른 약동학적 선형성이 관찰되었다. 일부 약동학 파라미터의 변동계수(CV)가 비교적 크게 관찰되어 일부 파라미터에서 용량 비례적인 약동학 양상을 보이지 못하였으나, 본 연구에서 얻어진 결과가 6명의 소규모의 대상자를 통해 얻어진 데이터였다는 점을 고려했을 때 대상자 수를 증가할 경우 용량 증가에 따른 약동학적 경향성이 보다 명확히 나타날 것으로 기대할 수 있다.

* 기타투자판단 관련사항

- 상기 사실발생 확인일은 당사가 임상위수탁기관(CRO)으로부터 임상시험 결과보고서(CSR)을 전달 받은 날짜입니다.
- 공시 내용은 향후 당사의 보도자료 및 IR 자료로 사용될 예정입니다.